1843年於西點軍校(陸軍軍官學校)畢業,並參加過美墨戰爭,1854年退役。內戰爆發后,格蘭特於伊利諾伊州加利納協助招募並訓練軍隊。先後擔任志願軍的團長、旅長,作戰於西部戰場。1862年2月率軍攻克南軍的亨利堡及多納爾森堡,從此名聲大震,並升任少將。1862年4月在西羅之役(Battle of Shiloh)中擊敗並重創南軍。1863年4至7月率田納西軍隊迂迴包抄密西西比河畔南軍最重要的堡壘維克斯堡,經歷了外圍作戰和攻堅戰,最終迫使南軍投降,俘獲南軍3.1萬人。11月率部挫敗進攻查塔努加的南軍。